Nuno Lopes iniciou-se em cima de um palco, aos 19 anos, na peça Os Sete Infantes (adaptação da Crónica Geral de Espanha de 1344, de Luís Miguel Cintra). Mas a sua carreira foi fulgurante: volvidos dez anos, é já tido por muitos como um dos melhores actores portugueses.

O «boom» parece ter surgido em 2005, com o filme Alice, de Marco Martins, onde desempenhou o papel de um pai que procura, pelas ruas de Lisboa, uma filha desaparecida. Recebeu os maiores elogios da crítica e ainda alguns prémios, como o de Melhor Actor no Festival de Cinema Luso-Brasileiro ou o de Shooting Star no Festival de Cinema de Berlim.

Experiências anteriores no cinema teve-as, por exemplo, em Peixe-Lua e Quaresma, ambos de José Álvaro Morais, ou António, Um Rapaz de Lisboa, de Jorge Silva Melo. No teatro, representou em peças de autores consagrados como Bertold Brecht, William Shakespeare, August Strindberg, Heiner Muller e mais recentemente a peça de José Luís Peixoto Quando o Inverno Chegar.

O grande público ficou a conhecê-lo graças a participações em séries de televisão como Herman SIC, Diário de Maria ou Riscos. O papel na telenovela brasileira da TV Globo, Esperança, de Benedito Ruy Barbosa, levou também o seu nome a muitos milhões de espectadores no outro lado do Atlântico.